赤壁之战结束后，孙刘联军取得了胜利，而曹操则败走。随着这场胜利，孙权和刘备都开始竞争荆襄地区的控制权。刘备由于没有领地，急需一个稳固的地方作为自己的根据地，而孙权则希望能够完全占据荆襄，这样他就能利用长江的险要与曹操抗衡。
在这样的背景下，刘备和他的谋士诸葛亮决定在油江口集结兵力，以夺取荆州为目的。而周瑜也意识到了这一点，他亲自前往油江，与刘备进行谈判，并决心如果谈判破裂，就先攻击刘备，再攻打南郡。
尽管如此，孔明依然鼓励刘备，在条件上同意只在东吴未能攻下南郡时才会进攻。然而，实际上 刘备心里充满忧虑，他担心一旦东吴成功攻下南郡，那么自己将无处可去。孔明却给予了他安慰，说：“让周瑜忙于战斗，让主公早晚就在南郡城中高坐。”
当周瑜率兵进攻南郡时，他付出了巨大的代价，但最终还是击败了守军曹仁。在准备进入城内的时候，却发现城池已经被赵云所袭夺。此时，又有消息传来说，由于诸葛亮的计谋，将领们被调往其他地方去了，因此所有的城池都落入了刘备的手中。这使得愤怒的周瑜想杀死诸葛亮以解除心中的怨气。
随后，鲁肃被派去向刘备讨说法，但每次都遭到拒绝。当鲁肃再次前来讨说法时，孔明又一次强辩道：“既然是皇族，本应有土地，更何况你是我的族弟，这是承继兄业。你曾经也曾尽力帮助我等。”这个理由令鲁肃感到迷惑不解，最终只能接受暂借荆州但必须回报西川的情况，并且还立下文书。
此外，当年末季结束时，因为夫人病逝的事情发生变化，使得周瑜计划用嫁妹（孙尚香）之计引诱并杀掉劉備，但由於這個計畫被諸葛亮識破，被迫讓劉備與東吳女王成了親。但當劉備帶著妻子離開時，被追擊而無路可逃，最终逃至蜀国边境。而那里的士兵们齐声高喊：“周郎妙计安天下，却陪了夫人又折兵！”这让愤怒的周瑜再次生病致死。
过了一段时间，当曹操试图瓦解孙、 刘联盟的时候，他表奏将 周瑜任命为南郡太守、程普为江夏太守。不久之后，再次遣送鲁肃去讨伐荆州。但每一次，都因為諸葛亮巧妙反驳而失敗。最后，在一次“假途灭虢”之计中，即便名义上是在替劉備收回西川，其实却是想要夺取荆州，也因为诸葛亮识破而失败。在临死前，不甘心地留言推荐鲁肃接替自己的职位，同时对众人说：“我虽然愿意尽忠报国，但看样子天意已定。我建议你们善待吴侯，让我们共同实现伟大的事业。”最后，对天长叹：“既生繡衣何生裘！”。
